Ciri-ciri farmakologi dexmedetomidine dan penggunaannya dalam delirium pasca operasi pada pesakit tua

Delirium selepas pembedahan merujuk kepada delirium yang berlaku pada pesakit selepas menjalani prosedur pembedahan. Ciri-ciri utamanya ialah gangguan dalam tahap kesedaran dan gangguan kognitif, dengan turun naik yang besar dalam keadaan dan perjalanan penyakit yang agak singkat. Dexmedetomidine (DEX) ialah sejenis ubat hipnosis sedatif baharu yang mempunyai kesan menghalang sistem saraf simpatetik, sedasi, analgesia sederhana, mengurangkan dos anestetik, dan mengurangkan kecelaruan selepas pembedahan.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, dexmedetomidine semakin digunakan dalam pencegahan dan rawatan delirium pasca operasi (POD) pada pesakit tua. Artikel ini meringkaskan dan meringkaskan ciri-ciri farmakologi dexmedetomidine dan aplikasi berkaitannya dalam delirium pasca operasi pada pesakit tua. Delirium adalah komplikasi biasa selepas pembedahan besar. Menurut laporan kesusasteraan, kejadian delirium pasca operasi pada pesakit tua berusia lebih 65 tahun adalah setinggi 54.4%, jauh lebih tinggi daripada komplikasi pasca operasi yang teruk seperti infarksi miokardium dan kegagalan pernafasan.

Kejadian delirium selepas pembedahan boleh mempunyai beberapa siri kesan buruk kepada pesakit, termasuk tinggal lama di ICU, peningkatan kos kemasukan ke hospital, peningkatan kejadian komplikasi perioperatif, dan penurunan jangka panjang dalam fungsi kognitif. Dexmedetomidine ialah ubat agonis reseptor α 2 yang sangat selektif boleh bertindak pada sistem saraf pusat dan periferi masing-masing, memberikan anti kebimbangan yang baik, hipnosis sedatif, analgesik sederhana dan kesan lain. Ia digunakan secara meluas dalam amalan klinikal sebagai adjuvant sedatif untuk intubasi trakea dalam pesakit pembedahan, penyelenggaraan anestesia, dan pengudaraan mekanikal dalam pesakit ICU.

Banyak literatur telah mengesahkan bahawa dexmedetomidine mempunyai kesan anti-radang dan neuroprotektif, yang boleh mengurangkan kecederaan iskemia-reperfusi serebrum dengan berkesan dan mengurangkan kejadian delirium selepas pembedahan. Satu kajian baru-baru ini mendapati bahawa dalam kajian terkawal plasebo dexmedetomidine dan saline, penggunaan dexmedetomidine boleh mengurangkan kejadian delirium selepas pembedahan pada pesakit tua yang menjalani pembedahan bukan jantung sebanyak 50% berbanding kumpulan kawalan. Artikel ini meringkaskan satu siri maklumat yang relevan mengenai ciri-ciri farmakologi dexmedetomidine hydrochloride dan penggunaannya dalam delirium pasca operasi pada pesakit tua, untuk memberikan panduan yang lebih komprehensif dalam kerja klinikal.

1. Delirium selepas pembedahan

Delirium selepas pembedahan adalah disfungsi otak yang disebabkan oleh pelbagai faktor, termasuk usia lanjut, gangguan kognitif pra-operasi, komorbiditi dengan penyakit lain, dan tekanan traumatik, yang semuanya boleh meningkatkan kejadian delirium selepas pembedahan. Delirium selepas pembedahan terutamanya bermanifestasi sebagai gangguan tahap kesedaran, defisit perhatian, dan gangguan kognitif. Manifestasi klinikalnya mempunyai dua ciri yang berbeza, iaitu onset akut dan perjalanan penyakit yang turun naik. Permulaan akut merujuk kepada timbulnya gejala secara tiba-tiba dalam beberapa jam atau hari.

Turun naik dalam keadaan merujuk kepada gejala yang sering muncul, hilang, bertambah teruk atau berkurangan dalam masa 24 jam, dengan turun naik yang ketara dan tempoh pertengahan terjaga. Insiden delirium pasca operasi pada pesakit tua adalah tinggi, tetapi kajian klinikal telah menunjukkan bahawa 40% daripada delirium pasca operasi dapat dicegah. Bagi pesakit yang telah mengalami kecelaruan selepas pembedahan, prinsip pengesanan dan rawatan awal harus dipatuhi, dengan usaha yang terbaik untuk mengurangkan keterukan kecelaruan dan memendekkan tempoh kejadian kecelaruan. Pada masa ini, tiada konsensus yang jelas mengenai patogenesis delirium. Teori yang dikaji dan diiktiraf secara meluas termasuk teori tindak balas keradangan, teori tindak balas tekanan, teori irama sirkadian, dan teori kolinergik.

2. Ciri-ciri farmakologi dexmedetomidine

Dexmedetomidine, nama kimia 4- [(1S) -1- (2,3-dimethylphenyl) ethyl] -1H-imidazole, ialah enansiomer tangan kanan medetomidine dan merupakan pilihan tinggi yang biasa digunakan dalam amalan klinikal agonis reseptor adrenergik α 2 mempunyai kesan anti kebimbangan, sedatif, hipnosis dan analgesik.

2.1 Kesan pada sistem saraf pusat: Kesan sedatif dan hipnosis dexmedetomidine dimanifestasikan oleh tindakannya pada reseptor locus coeruleus α 2 batang otak menghasilkan tindak balas tidur fisiologi. Kesan analgesik dexmedetomidine dicapai dengan bertindak pada lokus coeruleus, saraf tunjang, dan organ periferal α Dilaksanakan melalui 2 reseptor.

Kajian mengenai pembedahan tumor otak menunjukkan bahawa kesan sedatif dan analgesik dexmedetomidine boleh mengurangkan kadar metabolisme otak dan aliran darah serebrum pada pesakit dengan tumor otak, menurunkan tekanan intrakranial, memudahkan ekstubasi awal selepas pembedahan, dan juga mengurangkan penggunaan ubat anestetik dan opioid. . Sebagai tambahan kepada kesan sedatif, hipnosis, anti kebimbangan dan analgesik konvensional, dexmedetomidine juga mempunyai kesan neuroprotektif tertentu pada otak (mekanisme kesan neuroprotektif dexmedetomidine akan dihuraikan secara terperinci di bawah).

2.2 Kesan pada sistem pernafasan: Dexmedetomidine mempunyai kesan ringan pada sistem pernafasan sambil memberikan kesan sedatif dan hipnosis. Kesan sedatif dan hipnosis ini serupa dengan tidur fisiologi, dan perubahan pengudaraan juga serupa dengan tidur biasa, jadi terdapat kurang kemurungan pernafasan. Dalam eksperimen yang membandingkan kepekatan darah remifentanil dan dexmedetomidine dalam vivo, kepekatan darah dexmedetomidine mencapai 2.4 μ G/L, tiada kesan perencatan pernafasan dexmedetomidine telah diperhatikan. Walau bagaimanapun, dexmedetomidine boleh menyebabkan halangan saluran pernafasan dengan melegakan ketegangan otot pharyngeal, dan pemerhatian rapi masih diperlukan dalam ubat klinikal untuk mengelakkan kejadian buruk.

2.3 Kesan ke atas sistem kardiovaskular: Kesan dexmedetomidine pada sistem kardiovaskular terutamanya ditunjukkan dalam kadar denyutan jantung yang perlahan dan penurunan rintangan vaskular sistemik, yang membawa kepada pengurangan output jantung dan hipotensi. Kesan dexmedetomidine pada tekanan darah boleh nyata sebagai kesan dua arah, dengan kepekatan rendah dexmedetomidine mengurangkan tekanan darah dan kepekatan tinggi dexmedetomidine meningkatkan hipertensi.

Reaksi buruk dexmedetomidine yang paling biasa adalah berlakunya kejadian buruk kardiovaskular, terutamanya termasuk hipotensi dan bradikardia. Sebab utama ialah dexmedetomidine merangsang reseptor α 2 jantung menghalang sistem saraf simpatetik, yang membawa kepada bradikardia refleks dan berlakunya hipotensi. Untuk kejadian buruk seperti tekanan darah rendah dan bradikardia yang disebabkan oleh dexmedetomidine, kaedah rawatan terutamanya termasuk melambatkan atau menghentikan infusi ubat, mempercepatkan penggantian cecair, menaikkan anggota bawah dan menggunakan ubat vasopressor (seperti atropin dan glucuronium bromide). Di samping itu, penyelidikan telah mendapati bahawa dexmedetomidine juga mempunyai kesan perlindungan tertentu pada miokardium iskemia selepas oklusi aliran darah koronari.

3. Aplikasi dan kekurangan ubat tradisional dalam kecelaruan pasca operasi pada pesakit tua

3.1 Ubat antipsikotik: Kajian terdahulu mendapati haloperidol dos rendah boleh mengurangkan kejadian delirium selepas pembedahan pada pesakit tua di ICU. Dengan perkembangan teknologi diagnostik dan pelbagai pusat, penyelidikan berskala besar, dalam beberapa tahun kebelakangan ini, hasil penyelidikan telah menunjukkan bahawa haloperidol tidak dapat mengurangkan kejadian kecelaruan dalam pesakit tua yang sakit kritikal, dan juga tidak dapat meningkatkan kadar kelangsungan hidup jangka pendek pesakit tua. yang telah mengalami delirium selepas pembedahan. Haloperidol mempunyai tindak balas buruk kepada sistem saraf pusat dan sistem kardiovaskular semasa penggunaan, seperti tindak balas sistem extravertebral, pemanjangan selang QT, aritmia, hipotensi, dll. Oleh itu, dalam amalan klinikal tidak disyorkan untuk menggunakan ubat jenis ini sebagai ubat rutin. untuk mengelakkan kecelaruan.

3.2 Perencat kolinesterase: Walaupun pelbagai kajian telah menunjukkan korelasi antara kekurangan kolinergik dan kecelaruan, pelbagai kajian telah menunjukkan bahawa perencat kolinesterase tidak mempunyai kesan ke atas mencegah kecelaruan pasca operasi pada pesakit tua. Pada masa ini, penggunaan perencat kolinesterase dalam amalan klinikal tidak digalakkan untuk pencegahan dan rawatan delirium pasca operasi pada pesakit tua.

3.3 Ubat benzodiazepin: Untuk kecelaruan yang disebabkan oleh penarikan alkohol atau penarikan ubat benzodiazepin, ubat ini boleh digunakan. Bagi pesakit delirium biasa atau pesakit delirium berisiko tinggi yang tidak mempunyai pengeluaran alkohol atau penarikan ubat benzodiazepine, penggunaan ubat ini boleh meningkatkan risiko delirium. Oleh itu, tidak disyorkan untuk menggunakan ubat jenis ini untuk rawatan rutin delirium.

4. Aplikasi dan kelebihan dexmedetomidine dalam delirium pasca operasi pada pesakit tua

4.1 Neuroprotection Otak: Sebagai sejenis ubat penenang dan hipnosis baru, dexmedetomidine semakin digunakan dalam amalan klinikal. Hoffman et al. ditemui buat kali pertama dalam eksperimen haiwan bahawa dexmedetomidine mempunyai kesan neuroprotektif pada otak, yang boleh α 2-Adrenergic antagonis atemizole terbalik. Percubaan terkawal plasebo dua buta rawak oleh Su et al. mendapati bahawa penggunaan profilaksis dexmedetomidine dos rendah (0-1 sejam) μ G/kg berkesan boleh mengurangkan kejadian kecelaruan dalam pesakit ICU warga emas 7 hari selepas pembedahan.

Carrasco et al. mendapati bahawa berbanding dengan haloperidol, dexmedetomidine boleh memendekkan masa tinggal dan mengurangkan kejadian delirium pada pesakit tanpa pengudaraan mekanikal di ICU. Pada masa ini, terdapat banyak kajian mengenai mekanisme perlindungan dexmedetomidine pada saraf otak. Sebilangan besar literatur telah mengesahkan bahawa dexmedetomidine terutamanya memberi kesan neuroprotektif pada otak dengan menghalang aktiviti saraf simpatetik, mengurangkan kepekatan katekolamin, menghalang pembebasan glutamat, dan mengawal apoptosis sel.

4.1.1 Perencatan aktiviti sistem saraf simpatetik: mengurangkan kepekatan katekolamin: Dexmedetomidine boleh menghalang aktiviti sistem saraf simpatetik dan secara langsung bertindak pada badan sel dan dendrit neuron monoamine dalam otak α 2 reseptor mengurangkan pembebasan katekolamin daripada norepinephrine hujung saraf. Dexmedetomidine boleh mengurangkan pembebasan faktor keradangan dan sitokin dalam tikus kejutan akibat endotoksin dengan menghalang sistem saraf simpatetik dan mengurangkan tindak balas tekanan dalam badan. Dexmedetomidine boleh mengurangkan kekejangan vaskular yang disebabkan oleh pendarahan subarachnoid dalam arnab dengan menghalang pembebasan katekolamin dalam tisu otak, dan mempunyai kesan perlindungan terhadap kecederaan otak.

4.1.2 Kepekatan ion kalsium yang seimbang: Perencatan pembebasan glutamat: Iskemia dan hipoksia boleh menyebabkan pembebasan asid amino penguja (seperti glutamat) di dalam otak. Kepekatan glutamat yang tinggi boleh menyebabkan pengujaan berlebihan reseptor N-metil-D-aspartat dalam neuron, membawa kepada kemasukan ion kalsium dan pengaktifan protease yang bergantung kepada kalsium, menyebabkan kerosakan sitoskeletal dan kerosakan radikal bebas. Dexmedetomidine boleh mengaktifkan membran presinaptik α 2-AR, menghalang saluran kalsium berpagar voltan jenis N dan secara langsung menghalang kemasukan ion kalsium; Pada masa yang sama, ia juga boleh membuka saluran kalium ke luar, mendepolarisasi membran presinaptik, secara tidak langsung menghalang kemasukan ion kalsium, dan dengan itu menghalang pembebasan glutamat.

4.1.3 Pengawalseliaan apoptosis sel: Apoptosis sel ialah kematian terprogram aktif bagi organisma multiselular yang dikawal oleh berbilang gen, terutamanya melibatkan caspase-1, caspase-3, dsb. Eksperimen yang terpisah mendapati bahawa dexmedetomidine boleh menghalang ekspresi caspase-3, mencegah kesannya terhadap fungsi neurokognitif jangka panjang, dan mengurangkan kecederaan iskemia-reperfusi dalam paru-paru tikus.

4.2 Mengurangkan Dos Anestetik: Dexmetomidine sering digunakan sebagai bahan tambahan anestetik dalam amalan klinikal, dan mempunyai kesan sinergistik dengan anestetik yang disedut, propofol, midazolam, dan opioid. Apabila digunakan bersama, ia boleh mengurangkan dos ubat anestetik lain. Menurut laporan literatur, anestetik penyedutan seperti sevoflurane dan isoflurane boleh meningkatkan kebolehtelapan penghalang darah-otak (BBB), dengan itu menggalakkan kejadian dan perkembangan delirium selepas pembedahan.

Dexmedetomidine mengaktifkan reseptor α 2 sistem saraf pusat boleh memperbaiki disfungsi paksi adrenal pituitari hipotalamus (HPA), melemahkan tindak balas tekanan, dan mengurangkan kerosakan pada sistem deria dan motor selepas anestesia sevoflurane.

4.3 Mengekalkan kestabilan hemodinamik: Pesakit warga emas, terutamanya mereka yang mempunyai penyakit bersamaan seperti hipertensi dan penyakit jantung koronari, harus memberi perhatian untuk mengekalkan kestabilan hemodinamik semasa pembedahan untuk mengelakkan turun naik drastik dalam tekanan darah. Dalam pembedahan kraniotomi, rangsangan sakit yang kuat boleh mengaktifkan sistem saraf simpatetik, menyebabkan peningkatan ketara dalam tekanan darah dan tekanan intrakranial. Penyelidikan Sanders et al. telah menunjukkan bahawa pemberian dexmedetomidine kepada pesakit anestesia am yang menjalani reseksi tumor intrakranial boleh mengurangkan turun naik hemodinamik yang teruk semasa kraniotomi, pembedahan kulit kepala, dan prosedur lain, serta mengurangkan dos ubat antihipertensi.

5. Kaedah dan dos dexmedetomidine yang disyorkan untuk delirium selepas pembedahan pada pesakit tua

Kedua-dua sedasi adjuvant intraoperatif dan sedasi ICU pasca operasi dengan dexmedetomidine telah ditunjukkan dapat mengurangkan kejadian delirium pasca operasi pada pesakit tua dan memendekkan tempoh delirium pasca operasi. Kesatuan Eropah telah meluluskan dexmedetomidine untuk penenang pada pesakit dewasa. Reaksi buruk yang paling biasa dari infusi dexmedetomidine adalah kejadian kardiovaskular, terutamanya termasuk hipotensi dan bradikardia. Dalam penggunaan klinikal, perhatian harus diberikan kepada kejadian hipotensi dan bradikardia pada pesakit. Walaupun situasi sebegini mempunyai insiden yang rendah dalam amalan klinikal, ia masih perlu diambil serius dan dielakkan untuk mengelak daripada menyebabkan serangan jantung. Orang tua sering mengalami penurunan dalam fungsi buah pinggang. Apabila menggunakan dexmedetomidine, yang terutamanya dikumuhkan melalui buah pinggang, beban suntikan perlahan sebanyak 0.5 harus dipertimbangkan untuk pemasaan μ G/kg, infusi selama lebih daripada 10 minit, atau tiada beban digunakan untuk pencegahan.